In Anlehnung an die vergangene Phase nicht reproduzierbarer genetischer Assoziationsstudien bedrängt die Unfähigkeit, Beziehungen zwischen Gehirnstruktur, -funktion und -verhalten zu replizieren, heute die Bildgebungsforscher des Gehirns.Wie können sie ihr Spiel verbessern, um sicherzustellen, dass gehirnweite Assoziationen wahr sind?Genau wie Genetiker es taten, als sie riesige Proben von vielen Tausend Teilnehmern erstellten, sagen Nico Dosenbach, Washington University School of Medicine, St. Louis, und Damien Fair, University of Minnesota Medical School, Minneapolis.In der Zeitschrift Nature vom 16. März berichteten sie, dass die Effektstärken schrumpften, die falsch-negativen Raten sanken und die Reproduzierbarkeit mit größeren Stichprobenumfängen stieg, als sie 48.500 MRT-Scans aus drei großen Datensätzen gesunder Menschen analysierten.„Dies bestätigt, unterstützt und unterstreicht den Verdacht vieler Forscher, dass die Ergebnisse kleiner Studien zu Zufallsbefunden führen könnten“, schrieb Michael Weiner von der University of California, San Francisco (vollständiger Kommentar unten).Nick Fox vom University College London stimmte zu.„Dieses wichtige Papier warnt vor den Gefahren von zu schwachen Querschnittsstudien zu Gehirn-Verhaltens-Assoziationen, bei denen kleine, oft zu ehrgeizige und überinterpretierte Studien zu überhöhten Assoziationen führen, die nicht repliziert werden können“, schrieb er an Alzforum.Allerdings ist ein Teil der Arbeit, die erforderlich ist, um größere Stichproben zu erreichen, für Alzheimer und andere Hirnerkrankungen bereits im Gange.Seit 2009 stellen Forscher unter der Leitung von Paul Thompson von der University of Southern California, Los Angeles, Neuroimaging- und Genomdatensätze für die Metaanalyse durch das Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis Consortium zusammen.„ENIGMA hat die Bildgebung von Hirnerkrankungen auf eine solidere Grundlage gestellt, indem es Forschern, die kleinere Kohortenstudien sammeln, ermöglicht, sich mit anderen zusammenzuschließen, um festzustellen, wie robust ihre Ergebnisse sind“, schrieb Thompson (vollständiger Kommentar unten).Größer ist besser, wenn es um die Stichprobengröße geht, insbesondere wenn versucht wird, subtile Beziehungen zwischen dem Gehirn und einigen Aspekten der Kognition herauszuarbeiten.Die hohen Kosten der MRT beschränken jedoch die meisten aktuellen hirnweiten Assoziationsstudien (BWAS) auf weniger als 100 Teilnehmer.Wie viele Menschen müssen Forscher scannen, um reproduzierbare Beziehungen zwischen Gehirn und Verhalten zu erkennen?Um dies herauszufinden, wandten sich die Co-Erstautoren Scott Marek von WashU und Brenden Tervo-Clemmens, jetzt an der Harvard Medical School, Boston, die mit Marek an der Graduiertenschule zusammengearbeitet hatten, drei großen Neuroimaging-Datensätzen zu.Sie griffen auf MRT-Scans und kognitive Daten von 35.735 gesunden Erwachsenen im Alter von 40 bis 69 Jahren in der UK Biobank, 11.874 Kindern im Alter von 9 oder 10 Jahren aus der US-Studie Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) und 1.200 22- bis 35-Jährigen aus der UK Biobank zu US Human Connectome Project (HCP, siehe Konferenznachrichten vom Okt. 2012).Sie korrelierten Gehirnstruktur- und -funktionsmessungen, wie die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand, mit kognitiven Variablen, wie dem zusammengesetzten Ergebnis der NIH-Toolbox, um zu bewerten, wie sich Effektgröße und Reproduzierbarkeit mit zunehmender Stichprobengröße veränderten.Die Effektgrößen der Korrelationen zwischen Gehirn und Verhalten waren bei gleich großen Stichproben aus jeder Datenbank ähnlich.Und das trotz der 60-jährigen Altersspanne der Teilnehmer, unterschiedlicher MRT-Scanner und Untersuchungsdauern.Die Korrelationen schwächten sich mit zunehmender Anzahl der Teilnehmer ab, was darauf hindeutet, dass die Beziehungen zwischen Gehirn und Verhalten in kleinen Stichproben wahrscheinlich übertrieben sind.Die Anwendung eines strengen p-Wert-Schwellenwerts verschlimmerte das Problem, da die Wissenschaftler sich auf die überhöhten und oft falschen Effekte konzentrierten.Die falsch-negativen Raten waren erstaunlich hoch, was dazu führte, dass Forscher in Gruppen von weniger als 1.000 Personen fast alle wahren Assoziationen übersahen, im Vergleich zu einem Drittel in einer Stichprobe von 4.000 Personen.Versuche, Korrelationen in unabhängigen Stichproben zu replizieren – eine Standardpraxis in der modernen GWAS-Forschung – wurden mit zunehmender Stichprobengröße etwas erfolgreicher.Beispielsweise wurde eine schwache Korrelation zwischen funktioneller Konnektivität im Ruhezustand und kognitiven Fähigkeiten nur zu 5 Prozent der Zeit zwischen Gruppen von 500 oder weniger Personen reproduziert, gegenüber bis zu 25 Prozent der Zeit zwischen Gruppen von 2.000 Teilnehmern.Riesige statistische Fehlerbalken in kleinen Kohorten können Schlussfolgerungen leicht umkehren.Beispielsweise betrug in einer Stichprobe von 25 Personen das 99-Prozent-Konfidenzintervall der Effektgröße ±0,52, was bedeutet, dass zwei unabhängige Stichproben gegensätzliche Schlussfolgerungen über denselben Zusammenhang zwischen Gehirn und Verhalten ziehen könnten.Fox stellte fest, dass die enorme Heterogenität des Gehirns zwischen einer Person und der nächsten die Reproduzierbarkeit schwächt.Betty Tijms, VU University, Amsterdam, stimmte zu und sagte, dass Korrelationen und Reproduzierbarkeit besonders schwach sind, wenn die Beziehungen zwischen Gehirnfunktion und Kognition bei gesunden Menschen untersucht werden (vollständiger Kommentar unten).Mehr Menschen, solidere Daten.In größeren Studien werden Korrelationen besser reproduzierbar (rot), während Fehler wie falsch-negative Raten sinken (gelb), ebenso wie die Variabilität zwischen Proben innerhalb des Datensatzes, wie z. B. das Konfidenzintervall (orange).[Mit freundlicher Genehmigung von Marek et al., Nature, 2022.]Was bedeutet dies für Neuroimaging-Studien zur Alzheimer-Krankheit?Das Problem ist real, aber nicht ganz so gravierend wie beispielsweise für die Grundlagenforschung zur Intelligenz.„Es sollte darauf geachtet werden, diese Ergebnisse auf die Forschung zu AD zu verallgemeinern, wo die Effekte ausgeprägter sein könnten und keine großen Stichprobengrößen erfordern“, schrieb Tijms.Andre Altmann, University College London, stimmte zu.Er stellte fest, dass frühere Neuroimaging-Studien mit weniger als 100 Teilnehmern die regionale Atrophie bei AD zuverlässig abgebildet haben (vollständige Kommentare unten).Ebenso ist Marcus Raichle von Wash U der Meinung, dass die vorliegende Arbeit die Integrität früherer Alzheimer-Forschung mit zweistelligen Teilnehmerzahlen nicht schmälert, da die Forscher eher den Krankheitsverlauf als die subtilen psychologischen Korrelationen zwischen Menschen betrachteten, die dieser Artikel bewertete.Die Autoren selbst stellen fest, dass intraindividuelle Veränderungs- oder Interventionsstudien tendenziell größere Effekte zeigen als Querschnittsstudien.Die Gehirne der Menschen verändern sich, während ihre Genome unveränderlich sind;auch das ist ein Grund, warum GWAS-Studien riesig sein müssen.Demenzstudien erfordern große Stichproben, wenn die Auswirkungen subtil sind oder wenn es nur wenige betroffene Personen gibt, schrieb Thompson.Auch dies ist analog zu GWAS, die bereitwillig große Effekte oder gängige Varianten auswählen, aber große Stichproben für kleine oder seltene benötigen.In GWAS sind die Proben auf mehr als eine Million angewachsen (Lee et al., 2018).Über das ENIGMA-Konsortium haben Thompson und Kollegen an 700 Institutionen weltweit mehr als 120.000 MRT-Scans sowie genetische Daten von Zehntausenden von Menschen gesammelt (überprüft von Thompson et al., 2022; Nachrichten vom April 2012).Unter Verwendung einer standardisierten Verarbeitung von bildgebenden und genetischen Daten untersuchen Wissenschaftler mehr als 30 Hirnerkrankungen, darunter AD, Parkinson-Krankheit und frontotemporale Demenz.Tomas Paus von der Universität Montreal, Kanada, sagte, dass Bildgebungsproben des Gehirns für Metaanalysen mit Methoden aggregiert werden können, die die Art und Weise ihrer jeweiligen Studien zur Bewertung des Gehirns und des Verhaltens bewahren (vollständiger Kommentar unten).ENIGMA hat es Wissenschaftlern ermöglicht, zu bestimmen, wie wenige Teilnehmer benötigt wurden, um robuste Muster aus den aggregierten Daten zu finden.Nach der Analyse von MRT-Scans von 2.350 Menschen mit Parkinson-Krankheit ergab sich beispielsweise eine robuste und unverwechselbare kortikale Ausdünnungssignatur aus Scans von nur wenigen hundert Menschen.Dies ist bemerkenswert, da PD viele Jahre lang individuell analysierte kleinere MRT-Studien durchgeführt hatte, die den Wissenschaftlern die entmutigende Botschaft vermittelten: „Gehen Sie weiter, hier gibt es nichts zu sehen“.Dieser Befund stützt die Vorstellung, dass ausgeprägte Auswirkungen neurodegenerativer Erkrankungen bei erreichbaren Stichprobengrößen zu sehen sind, sagte Thompson (Laansma et al., 2021). – Chelsea Weidman BurkeDies ist ein interessantes Papier.Ein übergeordnetes Ziel unseres Forschungsgebiets ist es festzustellen, wie wir MRT-Informationen des Gehirns zusammen mit anderen Informationen über die Teilnehmer nutzen können, um Erkenntnisse über die Gehirnregionen zu gewinnen, die an bestimmten Funktionen beteiligt sind, und wie sie von Krankheiten und Behandlungen beeinflusst werden .Viele der Berichte, die im Laufe der Jahre gemacht wurden, wurden nicht repliziert.Diese sehr sorgfältige Studie zeigt, dass die Ergebnisse umso robuster sind, je mehr Daten verfügbar sind.Dies bestätigt, unterstützt und unterstreicht den Verdacht, den viele Forscher hatten, dass die Ergebnisse kleiner Studien zu Zufallsbefunden oder auf eine Untergruppe der Bevölkerung beschränkte Befunde führen könnten, die sich nicht über die Zeit bewähren würden.Daher sind mehr groß angelegte Studien und die gemeinsame Nutzung von Daten, die die Zusammenführung von Daten aus getrennten Studien erleichtern, zu fördern.Ein wichtiges Thema, das in diesem Papier nicht direkt angesprochen wird, ist die „Verallgemeinerbarkeit“ solcher Ergebnisse.Die überwiegende Mehrheit der Brain-Imaging-Studien stammt aus Projekten, an denen sich die Teilnehmer freiwillig beteiligen.Solche Studien tendieren zu einer Überauswahl von Bevölkerungsgruppen, die das Interesse und die Zeit haben, an der Forschung teilzunehmen, d. h. Menschen mit höherem sozioökonomischem Status, die wohlhabender sind.Um wirklich verallgemeinerbare Ergebnisse zu erhalten, brauchen wir mehr groß angelegte Bildgebungsstudien des Gehirns von Teilnehmern aus epidemiologisch untersuchten Populationen wie der Health and Retirement-Studie, der Framingham-Studie oder der Mayo Clinic Study of Aging.Mareket al.sind für ihre rechtzeitige Erinnerung an die großen Stichprobenumfänge zu loben, die häufig erforderlich sind, um zuverlässige und reproduzierbare Ergebnisse in Hirnbildgebungsstudien zu erhalten.Vor diesem Hintergrund haben wir vor über einem Jahrzehnt das ENIGMA-Konsortium gegründet, und eine kürzlich erschienene Sonderausgabe von Human Brain Mapping (Thompson et al., 2022) präsentiert mehr als 30 Artikel, in denen Bildgebungsdaten des Gehirns aus der ganzen Welt und in verschiedenen Bevölkerungsgruppen gebündelt werden aus über 45 Ländern, die oft die größten Neuroimaging-Studien zu über 30 wichtigen Hirnerkrankungen und -zuständen hervorbringen.Was wir in Bezug auf die Reproduzierbarkeit gelernt haben, kann eine gewisse Entlastung von der Reproduzierbarkeitskrise und den von Marek et al.ENIGMA hat von der Kraft der globalen Zusammenarbeit profitiert, um die Neuroimaging von Krankheiten auf eine solidere Grundlage zu stellen.Es bietet eine Lösung für diejenigen, die kleinere Kohortenstudien sammeln, um sich mit anderen weltweit zusammenzuschließen, um festzustellen, wie robust ihre Ergebnisse sind, aber auch um entscheidende modulierende Faktoren zu entdecken, die das Krankheitsrisiko und das Fortschreiten im Gehirn beeinflussen.Einige Beispiele dessen, was wir durch die Zusammenfassung von Zehntausenden von Gehirnscans weltweit gelernt haben, sind unten aufgeführt.Wie von Marek et al. angemerkt, sind spezielle Designüberlegungen erforderlich – einschließlich sehr großer Stichproben (Tausende oder Zehntausende), wenn sehr hochdimensionale Datensätze auf Assoziationen durchsucht werden.Um das Risiko falscher Assoziationen zu vermeiden, wenn große Sätze von Biomarkern gescreent werden, wird häufig eine geteilte Stichprobe – oder eine unabhängige Replikationsstichprobe – verwendet.Bevor sich jemand über die Kosten beschwert, wurden große Erfolge erzielt, indem bestehende Datensätze weltweit nach sorgfältiger Abstimmung und Harmonisierung gebündelt wurden.Dieser Prozess wird in ENIGMA durch die Verwendung standardisierter Arbeitsabläufe erleichtert, die Datensätze konsistent verarbeiten und die methodologische Heterogenität vermeiden, die häufig zu bekannten und unbekannten Diskrepanzen in der veröffentlichten Literatur führt.Wenn Tausende oder sogar Millionen von Biomarkern gleichzeitig auf Assoziationen gescreent werden, steigt das Risiko falsch positiver Assoziationen;Wie Smith und Nichols (2018) anmerken, ist dieser Fall in der Hirnkartierung weithin anerkannt, und es gibt bereits viele weit verbreitete Methoden, um ihn zu mildern.Methoden zur Metaanalyse von Gehirnkarten und zur Zusammenfassung von Beweisen aus mehreren Gehirnkartierungsstudien waren sehr erfolgreich (BrainMap, Neurosynth, SDM und Meta-TBM).In der Genetik haben die gleichen multiplen Testprobleme zur koordinierten Analyse großer Proben geführt, um Zusammenhänge zwischen genomischen Variationen und wichtigen Biomarkern des Gehirns zu erkennen.In unseren eigenen GWAS-Studien haben wir über eine Million genomischer Marker gescreent, um gemeinsame genetische Varianten zu identifizieren, die mit aus der MRT abgeleiteten Hirnmessungen (Grasby et al., 2020) und sogar mit den Raten der Hirnatrophie im Laufe der Zeit (Brouwer et al., 2022) und bietet wichtige neue genomische Ziele für die Wirkstoffforschung.Diese genetischen Risikoeffekte sind individuell klein, aber sehr robust – ähnlich wie die genetischen Risikoloci für die Alzheimer-Krankheit jenseits von APOE, für deren Entdeckung Tausende von Probanden, aber viel kleinere Proben zur Verifizierung erforderlich waren (wenn die Strafe für mehrere Tests in einer Folge verringert wird). up, unabhängige Replikationsphase).Ein großer Erfolg der Alzheimer-Forschung und der Erforschung degenerativer Erkrankungen im Allgemeinen ist die Suche nach krankheitsbezogenen Markern im Genom und in Gehirnbildern.Solche Bemühungen haben oft die Heterogenität von Krankheiten entwirrt und Krankheitssubtypen entdeckt, die auf personalisiertere und gezieltere Weise behandelt werden können.Wir schlagen die folgenden Abhilfemaßnahmen für den Bedarf an großen Proben in der Neuroimaging-Forschung vor.Zunächst einmal sind nicht immer große Stichproben erforderlich: Sie sind nur dann erforderlich, wenn die Effekte klein sind oder wenn viele Assoziationen gleichzeitig getestet werden oder wenn wichtige Modulatoren des Krankheitseffekts vermutet werden.All diese Situationen führen in der Regel zu unterschiedlichen Ergebnissen in den Kohorten, wenn die Kohorten klein sind (unter 100 Probanden).Wenn die Effekte gering sind oder mehrere Tests durchgeführt werden oder Modulatoren wichtig sind (z. B. Geschlechtsunterschiede oder Abstammungseffekte), bietet der Zusammenschluss als Konsortien die Möglichkeit, Effekte zu entdecken und zu überprüfen und Schlüsselmodulatoren zu finden.Wir haben dies wiederholt gezeigt, in über 100 Artikeln von ENIGMA im letzten Jahrzehnt.Die Bereiche Neurologie und Psychiatrie waren in dieser Hinsicht immens erfolgreich, mit enormen internationalen Anstrengungen in der Genomik (ADSP, ADGC, PGC) und Neuroimaging (ENIGMA).Wir danken Marek et al.für ihren Aufruf zum Handeln für eine bessere Reproduzierbarkeit in der Bildgebung des Gehirns, und wir ermutigen Teams weltweit, sich zusammenzuschließen, um Faktoren zu entdecken und zu verifizieren, die den verheerenden Krankheiten widerstehen, die uns alle heute betreffen.Thompson PM, Jahanshad N., Schmaal L., Turner JA, Winkler AM, Thomopoulos SI, Egan GF, Kochunov P. 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Ratnakar, S. Reppermund, VM Steen, PA Tooney, FR Torres, DJ Veltman, JT Voyvodic, R. Whelan, T. White, H. Yamamori, HH Adams, JC Bis, S. Debette, C. Decarli, M. Fornage, V. Gudnason, V. 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